GRANT PROJEKTE

KLINISCHE UND BIOLOGISCHE EFFEKTE VON ZITRUS-PHYTOCHEMIKALIEN BEI SUBJEKTIVEM KOGNITIVEM ABBAU:
EINE RANDOMISIERTE KONTROLLIERTE PILOTSTUDIE (2020)

Samantha Galluzzi, Lab Alzheimer’s Neuroimaging & Epidemiology, IRCCS San Giovanni di Dio Fatebenefratelli, Brescia, Italien
Roberta Zanardini, Molecular Markers Unit, IRCCS San Giovanni di Dio Fatebenefratelli, Brescia, Italien
Francesco Epifano, Abteilung für Pharmazie, Universität Chieti-Pescara «Gabriele d’Annunzio», Chieti, Italien

Die Alzheimer-Krankheit (Alzheimer’s disease, AD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die für das Gesundheitswesen auf der ganzen Welt ein grosses medizinisches Problem und eine finanzielle Belastung darstellt. Da die Krankheit nicht geheilt werden kann, besteht die Priorität für die Volksgesundheit darin, die kognitiven Leistungen im Alter zu verbessern und, soweit möglich, einen kognitiven Abbau zu verhindern.

Im Laufe der Jahre hat sich bei verschiedenen Nutrazeutika gezeigt, dass sie die Fähigkeit oder ein grosses Potenzial besitzen, eine kognitive Verschlechterung zu verhindern. Dazu zählen Aurapten und Naringenin, zwei natürliche bioaktive Wirkstoffe, die aus den Schalen von Zitrusfrüchten gewonnen werden. Sie haben in vorklinischen Studien eine antiinflammatorische, antioxidative und neuroprotektive Wirkung, bei AD-Mausmodellen eine Verbesserung der Gedächtnisleistung sowie bei gesunden älteren Menschen eine Erhaltung der kognitiven Fähigkeiten gezeigt und stellen daher eine attraktive Strategie zur Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten dar. Das bedeutet, dass eine Population aus schwächeren älteren Menschen mit subjektivem kognitivem Abbau (Subjective Cognitive Decline, SCD) – was mit einem höheren AD-Erkrankungsrisiko verbunden ist – das ideale Ziel für frühe Interventionsstudien darstellt.

In dieser randomisierten, kontrollierten Pilotstudie werden die klinischen und biologischen Effekte von Zitrus-Phytochemikalien bei 60 Personen mit SCD untersucht. Die Teilnehmer werden randomisiert und erhalten während 9 Monaten entweder Zitrus-Phytochemikalien, standardisiert in Form von Aurapten und Naringenin, oder aber Placebo. Vor Behandlungsbeginn und nach Behandlungsende werden zur Ergebnismessung Kognitionstests durchgeführt und biologische Marker im Blut ermittelt.

PRäPARATE AUS PROPOLIS UND PUNICA GRANATUM ZUR BEHANDLUNG VON RHEUMATOIDER ARTHRITIS (2020)

Prof. Nunziatina De Tommasi, Abteilung für Pharmazie, Università degli Studi di Salerno, Fisciano (SA), Italien
Prof. Alessandra Braca, Abteilung für Pharmazie, Universität Pisa, Pisa, Italien
Dr. Claudio Pisano, BioGeM, Forschungsinstitut «G. Salvatore», Ariano Irpino (AV), Italien

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine weit verbreitete Autoimmunkrankheit. Patienten mit RA weisen eine chronische, systemische Entzündung auf, die sowohl Glieder- und Knochenverletzungen als auch eine fortschreitende funktionale Behinderung bewirken kann und sich stark auf die Lebensqualität wie auch auf soziale und wirtschaftliche Aspekte auswirkt. Die Entdeckung sicherer, natürlicher Produkte zur RA- Behandlung ist auch deshalb notwendig, weil die langfristige Einnahme von Medikamenten schwerwiegende Nebenwirkungen haben kann.

Dieses Projekt verfolgt daher folgende Ziele:

  • Evaluation und Charakterisierung der Wirkung von Phytopräparaten, die eine Mischung aus Propolis und Granatapfelfrüchten enthalten, welche in Regionen Süditaliens geerntet werden, gegenüber einem Modell von RA, die durch Collageninjektion bei Mäusen induziert wird
  • Charakterisierung des in-vivo-Wirkmechanismus der Kombination, indem die Menge verschiedener Cytokine analysiert wird, die in die Collagen-induzierte Arthritis involviert sind
  • Untersuchung der Bioaktivität dieser Mischung in 2D- und 3D-Zellmodellen zur Evaluation ihrer Wirksamkeit als antiinflammatorischer Wirkstoff sowie zur Identifikation ihrer mutmasslichen Molekülziele
  • Qualitative und quantitative chemische Charakterisierung des Phytopräparats, das in den biologischen Assays eingesetzt wird
  • Lieferung wissenschaftlicher Nachweise, welche die Bewahrung und nachhaltige Nutzung von traditionellem Wissen aus den inneren Gebieten der italienischen Regionen unterstützen
ACKERSTIEFMÜTTERCHEN (VIOLA TRICOLOR) ZUR BEHANDLUNG VON COLITIS ULCEROSA (2019)

Assoc. Prof. Dr. Christian Gruber, Center for Physiology and Pharmacology, Medical University of Vienna
PD Dr. Carsten Gründemann, Center for Complementary Medicine, Medical Center, University of Freiburg

Entzündliche Darmerkrankungen, wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind chronisch-verlaufende, d.h. langandauernde Erkrankungen, welche oft Durchfälle, Darmblutungen und Koliken verursachen und die Lebensqualität der Betroffenen sehr stark beeinträchtigen. Hierbei manifestiert sich Colitis ulcerosa ausschließlich in der Schleimhaut des Dickdarms, wobei bei Morbus Crohn meistens der untere Dünndarm und der Übergang zum Dickdarm betroffen ist. Diese Erkrankungen sind durch ein fehlgeleitetes und überschießendes Immunsystem charakterisiert. Die Standardmedikation wird mit Immunsuppressiva oder entzündungshemmendenden Medikamenten durchgeführt, welche leider nicht immer den gewünschten Therapieerfolg erzielen, oder starke Nebenwirkungen haben.

In diesem Forschungsprojekt werden wir die pharmakologischen Eigenschaften definierter Veilchenpräparate (Viola tricolor) hinsichtlich einer Therapie für chronische-verlaufende entzündliche Erkrankungen des Darms, vor allem bei der Colitis ulcerosa, untersuchen. Zuerst werden wir Veilchenextrakte hinsichtlich neuer immunmodulierender Moleküle charakterisieren und im besten Falle isolieren. Dann werden wir die standardisierten Präparate herstellen und pharmakologisch mit Zell-basierten Testverfahren auf ihre immundämpfenden Eigenschaften hin untersuchen. Schlussendlich wollen wir nach erfolgter Verträglichkeitsanalyse erste Behandlungsdaten mit Erkrankten erheben, um erste Daten über die Wirksamkeit der entwickelten Veilchenpräparate zu erhalten.

NATURSTOFFE MIT GEZIELTEN EFFEKTEN AUF DIE MITOCHONDRIENFUNKTION UND MITOPHAGIE:
BEDEUTUNG FÜR DEN ALTERUNGSPROZESS UND ALTERSBEDINGTE NEURODEGENERATIVE ERKRANKUNGEN (2019)

Professor Dr. Anne Eckert, Dr. Imane Lejri (PhD), Anastasia Agapouda (PhD candidate) and Selina Werner (PhD candidate), Neurobiology Lab for Brain Aging and Mental Health, Transfaculty Research Platform Molecular & Cognitive Neuroscience, University of Basel and Psychiatric University Clinics Basel

Altern ist der Hauptrisikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen der Hirnalterung sind mitochondriale Dysfunktionen und erhöhter oxidativer Stress. Mehrere Studien weisen darauf hin, dass Mitochondrien einen Konvergenzpunkt sowohl bei Alterungsprozessen als auch bei neurodegenerativen Mechanismen darstellen. Mitochondrien, die Kernkraftwerke unserer Zellen, sind die Entscheidungsträger für das Überleben und den Tod neuronaler Zellen. Dementsprechend konzentrieren sich aktuelle pharmakologische Konzepte auf die Steigerung der Atmung und Energieproduktion der Mitochondrien (in Form von ATP) sowie auf die Verringerung der Produktion von freien Sauerstoffradikalen. Darüber hinaus sind Autophagie und Mitophagie wichtige zelluläre Prozesse, die für den Abbau von nicht benötigten oder defekten Zellinhalten verantwortlich sind und somit die Ansammlung geschädigter Biomoleküle verhindern. Sowohl  die  Autophagie  als   auch  die  Mitophagie   –  d.h. unsere zelluläre „Müllabfuhr“ – verschlechtern sich im Laufe der Hirnalterung.

Weizenkeimextrakt wird derzeit als Adjuvans in der Krebstherapie eingesetzt. Seine Polyamin-Inhaltsstoffe, insbesondere Spermidin, sind wahrscheinlich in der Lage, die Lebensdauer von Säugetieren zu verlängern, Autophagie zu fördern und besitzen antioxidative Eigenschaften.

In dieser Studie sollen die Auswirkungen dieser natürlichen Verbindungen (Weizenkeimextrakt und Polyamine) auf Mitochondrien in humanen In-vitro-Modellen für das Altern und für die Alzheimer Demenz untersucht werden. Zu diesem Zweck werden wir hochentwickelte humane neuronale Zellmodelle verwenden, z.B. alte humane Neuronen (generiert aus Fibroblasten alter Spender) und humane AD-Neuronen (generiert aus induzierten pluripotenten Stammzellen).

NATURSTOFFE GEGEN INFEKTIONEN DER UNTEREN ATEMWEGE (2018)

Prof. Dr. Judith M. Rollinger, Department für Pharmakognosie, Universität Wien
Prof. Dr. Michaela Schmidtke, Sektion Experimentelle Virologie, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Universitätsklinikum Jena

Trotz der Entwicklung von wirksamen Grippeimpfstoffen und der Entdeckung zahlreicher Antibiotika haben wir hundert Jahre nach der verheerenden Spanischen Grippe immer noch mit hohen Erkrankungs- und Sterberaten durch Grippeepidemien und damit einhergehenden Komplikationen zu kämpfen. Infektionen der unteren Atemwege stellen laut WHO mit 3,2 Millionen Toten im Jahr 2015 weltweit die tödlichste übertragbare Krankheitsursache dar. Diese hohe Sterblichkeitsrate wird in erster Linie durch Infektionen mit Influenzaviren und Picornaviren ausgelöst, und durch bakterielle Koinfektionen verstärkt (letaler Synergismus).

In diesem Projekt stehen deshalb die Untersuchung und Entwicklung von Naturstoff-basierten Heilmitteln gegen bakterielle und virale Erkrankungen des Respirationstrakts im Fokus. In vorangegangenen Studien identifizierten wir verschiedenste Naturstoffextrakte und deren Inhaltsstoffe mit diversen antimikrobiellen in vitro Wirkungen, z.B. aus der Maulbeerbaumwurzelrinde und der Fencheltramete, einem heimischen Baumpilz. Ziel ist es nun, das volle antimikrobielle Potential dieser beiden Extrakte zu erforschen, um verbesserte, multi-funktionelle und Resistenz-überbrückende Therapeutika zu entwickeln. Deshalb werden wir im Rahmen dieses Projektes (i) Extrakte dieser Naturstoffmaterialien optimieren und standardisiert herstellen, (ii) sie analytisch charakterisieren, (iii) das antivirale Spektrum bestimmen, und schließlich (iv) im Rahmen einer präklinischen Entwicklung die in vivo Wirksamkeit und Toxizität ermitteln.

WIRKUNG VON NATURSTOFFEN AUF PSORIASIS-KERATINOZYTEN IN VITRO UND IN VIVO (2018)

Prof. Dr. Christoph Schempp & Dr. Ute Wölfle, Forschungszentrum skinital, Klinik für Dermatologie und Venerologie, Universitätsklinikum Freiburg

Die Psoriasis ist eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung, bei der häufig auch eine Gelenkentzündung und andere Komorbiditäten wie Übergewicht und Herz-Kreislauferkrankungen vorkommen. In Mitteleuropa sind etwa 2–3 % der Bevölkerung davon betroffen. In Deutschland sind dies ca. 2 Millionen, weltweit 125 Millionen Menschen.

Die negativen Auswirkungen der Psoriasis auf die Betroffenen sind immens. Deshalb wurden in letzter Zeit neue systemische Therapien für mittelschwere bis schwere Psoriasis und Psoriasis Arthritis entwickelt, die auf der Hemmung pro-inflammatorischer Zytokine wie TNF-α, Interleukin-17 und Interleukin-23 beruhen.

Im Gegensatz hierzu gibt es jedoch keine neuen äußerlich anzuwendenden Arzneimittel oder medizinische Pflegeprodukte für Psoriasis, vor allem keine rationalen spezifischen pflanzlichen Produkte. Da vor allem bei leichter Psoriasis und bei Kindern eine begleitende Pflege der schuppenden und entzündeten Haut unerlässlich ist, haben wir das hier vorgestellte Forschungsprojekt initiiert, das die Wirkung von Naturstoffen auf Psoriasis-Keratinozyten in vitro und in vivo untersuchen soll. Von besonderem Interesse sind pflanzliche Wirkstoffe aus Centella asiatica (Madecassoide und Asiaticoside)Mahonia aquifolium (Berberin) und Whrightia tinctoria (Triterpene und Sterole), da sie in der Ayurvedischen und traditionellen chinesischen Medizin schon seit Jahrtausenden zur Behandlung von Hautkrankheiten verwendet werden.

Zunächst sollen die Wirkmechanismen der Naturstoffe an Psoriasis-Keratinozyten in vitro aufgeklärt werden. An einem im Rahmen dieses Antrags etablierten Psoriasis-Hautmodell sollen die beobachteten Wirkungen verifiziert werden. Wirksame Substanzen verringern die Dicke der Epidermis und die Proliferation der Keratinozyten, reduzieren die Entzündung und möglicherweise die Stressantwort des endoplasmatischen Retikulums (UPR).

Ein weiteres Ziel des Vorhabens ist die Entwicklung einer Creme für die Psoriasis. Hierbei wird der aus den oben genannten Studien am besten wirksame Pflanzenstoff in eine geeignete Grundlage eingearbeitet und in vivo im Rahmen eines standardisierten Psoriasis-Plaque Tests auf Hautverträglichkeit und Wirksamkeit getestet.

UNTERSUCHUNGEN ZUR THERAPEUTISCHEN WIRKSAMKEIT VON ARNICA-ZUBEREITUNGEN
ZUR BEHANDLUNG CUTANER LEISHMANIASIS (2018)

Prof. Dr. Thomas J. Schmidt, Institut für Pharmazeutische Biologie und Phytochemie, Universität Münster
Prof. Dr. Sara M. Robledo, 2PECET-School of Medicine, University of Antioquia, Medellin

Leishmaniasis ist eine der 20 übertragbaren Krankheiten, die die WHO derzeit als “neglected tropical diseases” (NTDs) klassifiziert und die ökonoisch benachteiligte Bevölkerungen tropischer Länder betreffen. Neue effiziente, sichere und erschwingliche Therapien werden hier dringend benötigt. Wir haben kürzlich gezeigt, dass Arnicatinktur, ein zugelassenes Phytopharmakon, cutane Leishmaniasis (CL), hervorgerufen durch Leishmania braziliensis im Goldhamstermodell effizient heilen kann. Die getestete Arnicatinktur war nach topischer Applikation sogar etwas besser wirksam als die Standardmedikation, die Antimonverbindung Glucantime. Vor dem Hintergrund dieses vielversprechenden Ergebnisses hat die durchgeführte Studie tiefergehende Untersuchungen zur therapeutischen Effizienz von Arnica-Zubereitungen bei der Behandlung dieser schweren, entstellenden NTD zum Gegenstand. Die Hauptziele sind, herauszufinden (i) ob Arnica auch aktiv gegen durch andere Leishmania-Arten hervorgerufene CL, (ii) ob isolierte Arnica Inhaltsstoffe genauso wirksam sind wie die gesamte Tinktur oder ob diese ihren Einzelbestandteilen überlegen ist und (iii) erste Belege für den therapeutischen Nutzen an menschlichen Patienten zu sammeln.

Dieses pflanzliche Arzneimittel könnte zu einem neuen effizienten, weniger toxischen und einfacher als die Standard-Antimontherapie anzuwendenden, vor allem auch erschwinglichen Heilmittel für die benachteiligten Menschen werden, die meist von CL betroffen sind.